IL TUMORE DELL’ENDOMETRIO

Il cancro dell’endometrio, o del corpo dell’utero, si forma nel tessuto che riveste internamente l’utero e che è coinvolto nelle fasi del ciclo mestruale in seguito all’attività degli ormoni femminili.

La maggioranza dei tumori dell’endometrio (circa l’80%) è data da adenocarcinomi, causati da cellule ghiandolari degenerate che si trasformano in cellule maligne. Altri tumori endometriali meno frequenti sono il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma sieroso-papillare, adenocarcinoma a cellule chiare, l’adenocarcinoma mucinoso e l’adenocarcinoma indifferenziato.¹

È il tumore più comune degli organi riproduttivi femminili, e il quarto più diffuso dopo il carcinoma della mammella, del colon e del polmone. In Europa, su 100 donne, 1-2 donne svilupperanno questo tumore nella loro vita e ogni anno sono oltre 88.000 le diagnosi. Il fatto che questo tumore ginecologico sia in aumento e sia diffuso soprattutto nei Paesi Industrializzati fa ipotizzare che il rischio di ammalarsi sia favorito da fattori ambientali e dall’alimentazione.

Si tratta di una neoplasia che insorge in prevalenza nelle donne nella fascia di età 50-69 anni.² In Italia, in questa fascia d’età è il terzo tumore più comune e rappresenta il 4,6% di tutte le diagnosi di tumore. Ogni anno, si registrano circa 8.300 nuovi casi.³ Al momento della diagnosi, circa il 75% delle donne ha un cancro confinato all’utero (stadio I): per loro, la prognosi è buona e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 90%.⁴

 

Fattori di rischio

Gli ormoni femminili (estrogeno e progesterone) e il loro equilibrio giocano un ruolo importante nello sviluppo del tumore dell’endometrio. Molti fattori di rischio che lo favoriscono sono caratterizzati da elevati livelli di estrogeni nel sangue, a discapito del progesterone: del resto, lo stesso ispessimento dell’endometrio durante il ciclo mestruale (l’utero si prepara ad accogliere un eventuale feto) dipende dagli estrogeni (“ormono-dipendente”) ed ecco perché una loro maggiore presenza espone la donna al rischio di sviluppare il tumore.

Ciò sembrerebbe contraddire il fatto che questo tumore è più diffuso dopo la menopausa, quando le ovaie smettono di produrre estrogeni. Ma una piccola quantità continua a essere ancora naturalmente prodotta dal grasso corporeo (il tessuto adiposo) e ciò sembra avere un effetto più significativo proprio dopo la menopausa: da qui, le raccomandazioni alle donne di cercare di mantenere, con movimento e alimentazione equilibrata, il loro peso forma per ridurre il rischio di ammalarsi di un tumore ormono-dipendente.

 

I fattori di rischio sono:

• età: questo tumore si presenta soprattutto dopo la menopausa;
• predisposizione genetica;
• familiarità per neoplasie in diversi organi (endometrio, sindrome di Lynch, mammella, colon e ovaio);
• sovrappeso/obesità: si associano a un aumento della produzione di estrogeni da parte del tessuto adiposo e il rischio di sviluppo del tumore sembra aumentare col grado di obesità; rispetto alle donne che mantengono il peso-forma, quelle in sovrappeso hanno un rischio raddoppiato di sviluppare il tumore, rischio che diventa ancora maggiore nelle donne obese (con un indice di massa corporea > 30 il rischio aumenta da 3 a 4 volte);⁵
• storia personale di tumore mammario o dell’ovaio, in particolare con utilizzo di tamoxifene2, che ha effetto proestrogenico sull’endometrio. Il rischio è però relativamente basso (meno dell’1% all’anno) e l’assunzione va valutata col proprio medico in termini di costi-benefici tra il vantaggio nel trattamento e nella prevenzione del cancro al seno e l’aumentato rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio;
• assunzione di terapia ormonale sostitutiva: il rischio di sviluppare un cancro dell’endometrio sembra aumentato nelle donne che si sottopongono al trattamento con soli estrogeni; al contrario, l’assunzione di estrogeni in combinazione con gli ormoni progestinici non aumenta il rischio;
• sindrome metabolica e diabete;⁷
• Ipertensione;
• consumo eccessivo di carni rosse;
• ovaio policistico;⁸
• cicli anovulatori;⁹
• non avere avuto figli (rischio aumentato di 2-3 volte);
• prima mestruazione in giovanissima età (menarca precoce);
• menopausa in età avanzata (menopausa tardiva; >52 anni);
• fattori geografici (le donne europee e le nordamericane hanno un rischio maggiore di ammalarsi).

 

Rischio genetico

La maggior parte dei tumori dell’endometrio è causata da mutazioni sporadiche, cioè casuali, senza che ci sia una predisposizione familiare. Tuttavia, più del 3 per cento dei tumori dell’endometrio è associato a una condizione ereditaria: la sindrome di Lynch. Ciò rende utile uno screening per ricercarla nelle pazienti che lo sviluppano: è il risultato di uno studio recente condotto da ricercatori dell’Università di Manchester, in Gran Bretagna, pubblicato sulla rivista PLOS Medicine.¹⁰

Già altri studi avevano messo in luce il fatto che l’insorgenza di un tumore dell’endometrio in una donna giovane può essere considerata come un evento sentinella di una sindrome di Lynch, con la necessità di un’indagine diagnostica per sospetto tumore ereditario o familiare.^{11, 12}

La sindrome di Lynch è una condizione predispone, oltre che al rischio di tumore dell’endometrio, anche ai tumori dell’intestino e di altri organi. È causata da mutazioni a carico di una serie di geni (i più coinvolti si chiamano Msh2 e Mlh1): ogni figlio di un genitore portatore di una copia mutata di uno dei geni implicati ha una probabilità del 50 per cento di ereditare la condizione, e di avere così una copia mutata e una normale del gene in questione. Il cancro può insorgere, nel momento in cui, nel corso della vita, avviene una mutazione anche nella copia normale del gene.¹³

I rischi principali riguardano colon-retto e, nelle donne, l’endometrio, meno comuni sono invece i tumori in stomaco, intestino tenue, ovaio e vie urinarie. Per le donne, la probabilità di ammalarsi di tumore dell’endometrio è tra il 20 e il 60 per cento e tendenzialmente in età più precoce rispetto alle forme non ereditarie.^{14, 15}

 

Fattori di protezione

Se obesità e sovrappeso sono fattori di rischio, ne consegue che uno stile di vita che permette di evitarli – dieta varia ed equilibrata, movimento fisico regolare – ha un valore di prevenzione primaria verso il tumore dell’endometrio.

• L’alimentazione deve essere ricca di fibre, contenute nella verdura e nella frutta e nei cereali integrali, e povera di proteine e grassi saturi, che invece abbondano nelle carni, in particolare rosse e conservate.
  Le fibre riducono nell’intestino la concentrazione di un enzima (la β-glucuronidasi) capace di modifica e attivare gli estrogeni nei processi ormono-dipendenti, e, nello stesso tempo, aumentano l’eliminazione degli estrogeni per via fecale, riducendone il riassorbimento. Poi, le crucifere, in particolare cavoli, cavolfiore, broccoli, verza e rape, insieme alle verdure a foglia verde scuro e a quelle giallo-arancio, oltre alla frutta, forniscono vitamina C e flavanoni che hanno effetti antiossidanti, antimutazioni e antiproliferazione tumorale, potendo così ridurre il rischio di ammalarsi di tumore dell’endometrio. Lo conferma una recente indagine sistematica pubblicata sulla rivista European Journal of Clinical Nutrition che ha passato al vaglio 27 studi.¹⁶
• Il ruolo dell’attività fisica sul rischio di cancro dell’endometrio è stato esaminato in 20 studi, da cui emerge che all’aumentare dell’attività fisica il rischio cala: le donne fisicamente attive hanno infatti dal 20 al 40% di riduzione del rischio.¹⁷

Se assunta per un lungo periodo di tempo, la pillola anticoncezionale combinata – dosaggio bilanciato di estrogeni e progesterone – o la minipillola – a base di solo progesterone – può ridurre il rischio di tumore dell’endometrio. Una meta-analisi condotta dal Medical Research Council, Cancer Research UK su 36 studi epidemiologici che hanno coinvolto 27.276 donne ha non solo confermato il potere protettivo della pillola anticoncezionale, ma anche la riduzione di rischio sulle donne per oltre 30 anni dopo la sua sospensione.¹⁸

• Nelle pazienti più giovani con cicli non ovulatori, che si manifestano quando l’ovaio non rilascia l’ovulo durante il ciclo mestruale a causa ad esempio di squilibri ormonali, l’uso di contraccettivi orali o di terapia progestinica ciclica può avere un ruolo protettivo.¹⁹
•  In generale, sottoporsi a esami diagnostici e visite ginecologiche periodiche, soprattutto in caso di ovaio policistico o assunzione di terapie ormonali, può essere cruciale nella rilevazione precoce e il monitoraggio di possibili variazioni.

 

‍Tipologie di tumore endometriale

Nel 1983, Bokhman J.V. formulò l’ipotesi dell’esistenza di due varianti di carcinoma endometriale²⁰ con diversa patogenesi (cioè diverse alterazioni molecolari nei geni):

• carcinoma endometrioide di tipo I, dipendente dagli estrogeni. Caratteristici di questo gruppo sono i carcinomi istologicamente ben differenziati (tumori di grado 1 o di basso grado, con cellule molto simili a quelle sane e che tendono a crescere lentamente) o moderatamente differenziati (grado 2). Vengono più spesso diagnosticati in stadi iniziali e hanno una prognosi più favorevole;
• carcinoma non-endometrioide di tipo II, indipendente dagli estrogeni. Questo gruppo include carcinomi scarsamente differenziati (al microscopio le cellule vengono identificate come appartenenti a un carcinoma, ma non ci sono dettagli sufficienti per una classificazione più precisa), con un’evoluzione clinica più rapida e prognosi meno favorevole;
• di recente è stata introdotta una classificazione dei carcinomi endometriali più articolata in quattro gruppi, sulla base delle caratteristiche biomolecolari.²¹

Poi, in base al tipo di cellule presenti nel tessuto tumorale si distinguono numerosi istotipi di carcinoma dell’endometrio, ognuno con differenti caratteristiche e incidenze²²:

• adenocarcinoma endometrioide, il più comune, correlato agli estrogeni, più spesso di grado 1 o 2; adenocarcinoma sieroso-papillare, il prototipo del carcinoma non endometrioide, è raro (circa il 5-10% dei tumori dell’endometrio), riguarda donne più anziane, nel 75% dei casi si presenta in stadio avanzato e ha una prognosi peggiore.
• Altri tumori di tipo II, con comportamento aggressivo, sono quello a cellule chiare, il mucinoso, lo squamoso, l’indifferenziato e il de differenziato, associato alla sindrome di Lynch.
• I tumori di grado 1 tendono a rimanere confinati all’endometrio, mentre quelli di grado 3 hanno una maggiore probabilità di infiltrare la tonaca muscolare della parete uterina (miometrio). Il grado del tumore permette di prevedere un coinvolgimento dei linfonodi e la presenza di metastasi a distanza. Le localizzazioni secondarie più frequenti sono polmone, fegato, ossa (principalmente vertebre) e cervello.

 

Sintomi²³

Nella maggioranza dei casi, il sintomo iniziale della malattia è un sanguinamento anomalo: una perdita di sangue durante la menopausa o, nelle donne in età fertile, una mestruazione molto abbondante rispetto al normale oppure perdite tra una mestruazione e l’altra. Solo raramente la malattia non dà sintomi e viene scoperta e diagnosticata in modo casuale.
La comparsa del sanguinamento permette di diagnosticare l’80% dei tumori endometriali quando la lesione è ancora limitata all’utero e quindi va segnalata immediatamente al proprio ginecologo.

 

Il dolore e la presenza di perdite vaginali bianco-giallastre (leucoxantorrea) sono in genere sintomi legati a processi delle fasi avanzate della malattia, così come edema agli arti inferiori, nella regione pubica e nella vagina sono indicativi di un coinvolgimento esteso dei linfonodi.

Altri sintomi tardivi di diffusione metastatica sono dolori addominali, pelvici, lombosacrali e ai glutei, oltre che temporanee occlusioni intestinali, dolori ossei e fiato corto (dispnea).

 

Le donne che, per storia familiare o ereditarietà genetica (sindrome di Lynch), hanno un alto rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio dovrebbero effettuare regolari controlli ginecologici. A volte, la neoplasia si associa a mutazioni di particolari geni responsabili della sindrome di Lynch: in casi selezionati può essere utile una consulenza genetica e il successivo test genetico.

 

Diagnosi

Sebbene non esista uno screening per il tumore dell’endometrio, la diagnosi non è complessa. Il sospetto deriva dalla storia clinica della paziente – a cominciare da una perdita di sangue anomala – e si conferma con la visita ginecologica.

Il primo esame è l’ecografia transvaginale²⁴, un esame indolore con una sonda in vagina che permette di valutare lo spessore endometriale e la eventuale presenza di ispessimenti sospetti (in postmenopausa >5mm, nell’età fertile >14 mm).

Se positiva, si passa all’isteroscopia, cioè l’introduzione in vagina di uno strumento sottile, l’isteroscopio, del diametro di circa 4-5 millimetri, in grado di visualizzare le pareti vaginali, il collo uterino e la cavità uterina, seguita dall’esame istologico con una biopsia del tessuto endometriale, cioè un prelievo di frammenti da analizzare al microscopio.

Un secondo esame istologico, effettuato dopo l’asportazione del tumore, permette la diagnosi definitiva e la stadiazione, un modo per descrivere in maniera schematica, rigorosa e standardizzata quanto è grande un tumore e quanto si è diffuso a partire dalla sede originale.

La risonanza magnetica della pelvi e una tac di torace e addome permette di valutare l’estensione del tumore e la presenza di eventuali metastasi a distanza.²⁵

In base all’estensione della malattia, all’eventuale coinvolgimento della cervice uterina e dei tessuti circostanti e alla presenza di metastasi linfonodali o a distanza, si identificano quattro stadi, con una prognosi che peggiora progressivamente: la diagnosi precoce è fondamentale, visto che la sopravvivenza a 5 anni per lo stadio I e II va dal 70 al 95%, per scendere dal 10 al 60 per cento per gli stadi successivi.²⁶

 

Trattamento

Prima di un intervento chirurgico, si raccolgono informazioni sulla storia familiare rispetto a patologie oncologiche (neoplasie del colon retto, dell’endometrio e dell’ovaio) per identificare fattori di rischio legati alla sindrome di Lynch.

La visita ginecologica e l’ecografia pelvica servono per valutare volume del tumore, infiltrazione del miometrio, coinvolgimento della cervice ed escludere la presenza di malattia a livello ovarico.

L’esame istologico preoperatorio determina il grado istologico, dato importante per la prognosi, e il tipo di istologia, elementi che incidono quindi sulla scelta della strategia terapeutica iniziale. Possono essere eseguite indagini aggiuntive come TAC e/o PET, mentre la risonanza magnetica (RMN) può fornire informazioni utili sulla profondità dell’infiltrazione del miometrio.

Oltre alla chirurgia, radioterapia, chemioterapia e ormonoterapia sono le opzioni terapeutiche oggi disponibili per il trattamento del cancro dell’endometrio. La scelta dipende anche da fattori detti “prognostici” che consentono cioè di fare una previsione sul probabile andamento della malattia. Età della paziente, stadio della malattia, tipo d’istologia, grado istologico, infiltrazione del tessuto muscolare dell’utero (miometrio), coinvolgimento di strutture vascolari e linfonodi sono tutti fattori prognostici in base ai quali i pazienti sono suddivise in classi di rischio (basso-intermedio-alto).

 

La scelta dell’intervento chirurgico procede per stadi.²⁷

• Stadio I: l’approccio standard è l’asportazione dell’utero (isterectomia) radicale limitata, l’asportazione di ovaie e tube (annessiectomia bilaterale), con o senza rimozione linfonodi nell’area della neoplasia (linfadenectomia);
• stadio II: isterectomia radicale, con maggiore o minore rimozione di tessuto in base alla gravità o estensione del tumore. Può essere valutata l’isterectomia semplice, con annessiectomia e linfoadenectomia;
• stadio III-IV: nelle pazienti con una malattia non operabile, l’intervento chirurgico ha una funzione palliativa; perciò, il trattamento preferenziale è la chemioterapia.

Quando la chirurgia non è praticabile a causa dell’estensione della malattia o di controindicazioni mediche, oltre al trattamento chemioterapico, si può valutare un trattamento radioterapico esclusivo.²⁸

 

Terapia adiuvante

Dopo l’intervento chirurgico, attraverso l’esame istologico e la considerazione di altri fattori appartenenti alla neoplasia, si suddividono le pazienti in gruppi a rischio basso, intermedio e alto, con differenti terapie adiuvanti, che servono a “sostenere” il trattamento principale per ridurre il rischio di recidiva (cioè la possibilità che il tumore si ripresenti) e migliorare la prognosi.

• Basso rischio: non è necessario il trattamento adiuvante del carcinoma endometriale a basso rischio, in quanto il rischio di recidiva (<5%) è esclusivamente vaginale nel 70% dei casi, con controllo a 5 anni della malattia pari al 50-70%;²⁹

• rischio intermedio: la radioterapia pelvica è in grado di ridurre la recidiva locale;³⁰

• rischio intermedio/alto: il trattamento adiuvante elettivo è la radioterapia esterna;³¹
• alto rischio: la chemioterapia e la radioterapia o la sola chemioterapia sono le terapie di elezione per le pazienti. È possibile raccomandare la sola radioterapia in caso di maggior carico di comorbidità o controindicazioni alla chemioterapia.³²

 

Trattamento della recidiva e della malattia metastatica

Le pazienti con carcinoma dell’endometrio recidivante hanno quadri clinici molto diversi: dalla recidiva isolata vaginale alla presenza di metastasi a distanza. Nel 75-89% dei casi di recidiva vaginale isolata la radioterapia a fasci esterni e/o la radioterapia interna hanno esito curativo.³³

Nella maggior parte dei casi, però, sono presenti metastasi. In questi casi le sole possibilità terapeutiche sono la chemioterapia o l’ormonoterapia. I farmaci più usati per quest’ultima sono progestinici e tamoxifene.³⁴

 

Il futuro delle terapie

Dal 2006, è stato avviato un grande progetto di ricerca scientifica internazionale, il The Cancer Genome Atlas (TCGA), che mira a creare un catalogo delle mutazioni genetiche responsabili del cancro. Si è arrivati così alla caratterizzazione genomica integrata del carcinoma endometriale, cioè l’individuazione dei geni e delle loro mutazioni che concorrono allo sviluppo della patologia. Ciò ha dato nuovo impulso alla ricerca di nuovi mezzi terapeutici. Alcuni tumori dell’endometrio hanno un alto tasso di mutazioni e sono potenzialmente bersaglio di target therapy: terapie a bersaglio molecolare che sfruttano specifiche caratteristiche di un tumore per rallentarne o impedirne la crescita.
Quindi occorre verificare se sono presenti nel tumore di una paziente per poterle prescrivere la terapia più efficace. Così, per esempio, diversi studi hanno testato la combinazione di diversi tipi di farmaci o l’associazione chemioterapia più immunoterapia – farmaci che stimolano il sistema immunitario dell’organismo – nella malattia avanzata o recidivante, altri l’impiego della immunoterapia con inibitori di PARP – farmaci che annullano l’effetto di un particolare enzima che attiva meccanismi di riparazione del DNA delle cellule tumorali, facendole morire.³⁵

Il percorso diagnostico terapeutico assistenziale (PDTA) del carcinoma dell’endometrio è in continua evoluzione. Tra i possibili cambiamenti, oltre alla profilazione molecolare del tumore e all’arrivo di nuovi farmaci, anche l’introduzione di nuovi test diagnostici, come il test del DNA tumorale circolante, che permetterà di identificare il tumore in fase ancora più precoce, migliorando la prognosi; la diffusione di tecniche chirurgiche mininvasive, come la laparoscopia e la robotica, permetterà di ridurre i traumi e migliorare la qualità di vita delle pazienti; la telemedicina potrà facilitare l’accesso alle cure per le pazienti che vivono in aree remote o con difficoltà di spostamento.

 

Follow up

Conclusi i trattamenti terapeutici, le pazienti seguono un programma di controlli periodici –secondo le tempistiche stabilite dal medico – per monitorare l’efficacia delle terapie e individuare precocemente un’eventuale recidiva.³⁶ Si è visto che circa il 75% delle recidive del tumore dell’endometrio si riscontrano entro i primi 3 anni dalla diagnosi.

I controlli devono essere effettuati ogni 3-4 mesi nei primi tre anni dal trattamento primario e ogni 6 mesi nei due anni successivi³⁷. Prevedono:

• esame clinico (anamnesi ed esame obiettivo);
• visita ginecologica;
• in caso di eventuali sindromi ereditarie o familiarità (sindrome di Lynch) che avrebbero potuto favorire l’insorgere della neoplasia, le pazienti vanno inviate a un ambulatorio di counseling genetico, con una sorveglianza clinica dedicata.

 

^{1 Tumori dell’endometrio e della cervice – Informazioni per le pazienti, AIOM – Associazione Italiana di Oncologia Medica}

^{2 I numeri del cancro in Italia 2023, AIOM – Associazione Italiana di Oncologia Medica}

^{3 Linee guida 2022 neoplasie dell’utero: endometrio e cervice, AIOM}

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